Cocaina si actiunea ei asupra Sistemului Nervos Central

Ing. drd. chim. Ani Gabriela Trifan

CAPITOLUL I

Istoria cocainei. De la tradiţie la ilegalitate

Cu mult timp în urmă, cocaina era extrasă din planta de coca, iar frunzele erau mestecate de către amerindienii peruani şi cei din diferitele ţări ale Americii de Sud.
Descoperirile arheologice din America de Sud demonstrează faptul că mestecatul frunzelor de coca se practica încă dinaintea apariţiei Imperiului Incaş, cu aproximaţie în anul 3000 î.Hr..
În anul 1862 Albert Niemann reuşeşte să extragă din frunzele de coca o formă pură de cocaină.
Cocaina era extrem de preţuită în deceniile opt şi nouă ale secolului al XIX-lea fiind utilizată împotriva maladiilor respiratorii precum cele tuberculoase, a astmului şi insuficienţei respiratorii şi multe figuri proeminente ale momentului recomandau utilizarea terapeutică a cocainei. Papa Leon al XII-lea, Sigmund Freud, Jules Verne şi Thomas Edison aprobau în anul 1888 folosirea cocainei.
Utilizarea drogului a fost interzisă atât în medicină cât şi în scop recreativ, începând din anul 1914.
Cu toate acestea, locuitorii din Anzi folosesc şi astăzi frunzele de coca pentru efectul lor stimulant.

Formele de prezentare a cocainei

a. Frunzele de coca

Frunzele de coca conţin între 0,1% şi 0,8% cocaină, şi conţinutul în alcaloid creşte în funcţie de locul lor de cultură, de altitudine si de perioada de recoltare.
Frunzele de coca pot fi rulate în ţigarete sau infuzate în apă caldă.

b. Pasta de coca
Pasta de coca seamănă cu un mastic de culoare crem-brun.
Pasta este un produs intermediar ce se obţine din transformarea frunzelor în pudră, şi ea este obţinută prin amestecarea frunzelor cu un produs alcalin (bicarbonat de sodiu), un solvent organic (kerosen) şi apă.
Amestecul se agită şi alcaloidul este extras în solventul organic. Frunzele şi apa sunt aruncate.
Utilizarea unui acid permite separarea alcaloidului de kerosen, care este aruncat. Un adaos suplimentar de bicarbonat permite obţinerea unei substanţe solide: pasta de coca care apoi este pusă la uscat.
Din punct de vedere chimic, această pastă este cocaina "base" (bază), dar ea conţine reziduuri toxice.
Pasta este hidrofobă şi nu poate fi injectată, inhalată sau înghiţită. Majoritatea pastei este transformată în pudră pentru a putea fi fumată.

c. Pudra sau clorhidratul de cocaină
Clorhidratul de cocaină se prezintă sub forma unei pudre albe cu aspect fluoconos.
El este obţinut prin dizolvarea pastei de coca în acid clorhidric şi apă. Prin adăugarea unei sări de potasiu, din amestec se elimină impurităţile. În final, prin adăugarea amoniacului are loc precipitarea clorhidratul de cocaină care poate fi recuperat şi uscat.
Înainte de a se distribui, cocaina poate fi diluată (amestecată) cu diverse produse : lactoza, benzocaina (un anestezic local), alte droguri sau alte substanţe inerte. Sarea de cocaina este hidrofilă şi de aceea poate fi solubilizată în apă şi apoi injectată, inhalată sau ingerată. Ea nu poate fi însă fumată, pentru că se descompune şi devine inactivă la o temperatură apropiată de temperatura sa de vaporizare (1980C).

d. Baza libera
Baza liberă este cocaina lipsită de sarea sa.
Ea este obţinută prin acţiunea amoniacului asupra unei soluţii apoase de clorhidrat de cocaină. Molecula bazei este apoi extrasă cu ajutorul unui eter sau a unui alt solvent organic.
Baza liberă este fumată.

e. Crack-ul

Crack-ul este o altă formă a cocainei bază, fabricarea lui plecând de la clorhidratul de cocaină. Pudra este disociată într-o soluţie de bicarbonat de sodiu şi apă. Soluţia este ţinută la fierbere şi o substanţă solidă, crack-ul, se depune şi care apoi este separată şi uscată.
Crack-ul este cocaina cu puritatea cuprinsă între 75% şi 90%.
El se poate şi fuma.

Prezentare generală

Clasa

Anestezic local (N01BC01)

Sinonim

(-)-cocaine; ß-cocaine; Benzoyl-methyl-ecgonine; Ecgonine-methyl-ester-benzoate; L-cocaine; Methyl-benzoyl-ecgonine; cocaina; Erytroxylin; Kokain; Kokan; Kokayeen; Neurocaine; Bernice; speed ball (heroine + cocaine)

Număr de identificare

Număr CAS: 50-36-2

Formula chimică

C17H21NO4

CAPITOLUL II

Modurile de utilizare a cocainei

Prizatul produce efecte în mai puţin de un minut.
Fumatul cocainei bază produce efecte imediate, uneori înainte de expirarea fumului din plămâni.
Cocaina injectată produce efecte în câteva secunde.
Efectele cocainei prizate sunt scurte durând între 20 şi 40 minute. Acesta este unul din motivele care duce la dependenţă.

Efectele consumului de cocaină

Efecte posibile în timpul consumului de cocaină

Când efectele scad, cocaina este prizată tot mai mult. Acest model al uzului frecvent poate genera dependenţă.
Efecte ce pot apare în timpul consumului sunt:

• sentimentele de bunăstare,
• scăderea apetitului,
• stimulare, creşterea apetitului sexual şi creşterea concentrării, creşterea temperaturii corpului, a frecvenţei cardiace,
• agitaţie, anxietate, paranoia, ameţeală, greţuri, vomă, comportament violent,
• atac de cord

Cocaina de pe stradă este adesea impură. Injectarea cocainei impure poate fi mortală. Prizatul poate produce afecţiuni ale aparatului respirator. Dependenţa este cea mai mare problemă a consumului cocaine - dependenţă psihologică. La început, toleranţa se dezvoltă rapid în special în consumul frecvent. Fumatul generează un climax de 3-5 minute, în timp ce inhalatul are efecte de până la 30 minute.

Efectele psihologice variază în funcţie de doză şi de toleranţa consumatorului:

• creşte starea de alertă şi euforie,
• cresc performanţele sportive,
• scade oboseala şi gândirea clară,
• creşte capacitatea de concentrare, energia, iritabilitatea, insomnia, neliniştea.
• la doze mari se pot genera modele de psihoze, iritabilitate, frică, paranoia, halucinaţii.

Efectele fizice:

• creşterea frecvenţei cardiace, a presiunii sanguine, a temperaturii corpului, a pulsului,
• dilatarea pupilelor,
• insomnii,
• lipsa apetitului,
• atacuri de cord şi moarte.

Efectele pe termen scurt:
Cocaina este un psihotrop din categoria stimulenţilor, care ca şi amfetaminele, cofeina şi nicotina, stimulează sistemul nervos prin creşterea nivelului dopaminei în sinapsele anumitor regiuni cerebrale. Când cocaina este prizată, ea atinge concentraţia maximă în 10-30 minute.
Efectele sunt:

• senzaţie de euforie
• ameliorare a performanţelor
• senzaţie de caldură
• bronhodilataţie
• puseuri intense de energie şi exaltare

Intoxicaţia cu cocaină produce :
     -schimbări comportamentale sau inadaptări psihologice
     -tahicardii sau bradicardie
     -dilatarea pupilelor
     -creşterea sau scăderea presiunii arteriale
     -transpiraţie sau frisoane
     -stări de vomă
     -agitaţie sau relaxare psihomotorie
     -febră musculară
     -depresie respiratorie sau aritmie cardiacă
     -confuzii
     -crize convulsive sau comă

Efectele pe termen lung:

• inhalată poate cauza inflamări sau perforări a căilor nazale sau iritaţii nazale.

Pe termen lung, utilizatorii se plâng de:

• reducerea performanţelor sexuale
• pierderea poftei de mâncare care poate duce în final la malnutriţie
• dereglarea ciclului menstrual
• episoade depresive şi cu apariţia paranoia.

Efectele posibile după încetarea consumului de cocaină

După încetarea consumului efectele ce pot apare sunt:

• creşterea dorinţelor,
• foame,
• iritabilitate, apatie, depresie, paranoia, tendinţe de suicid,
• pierderea apetitului sexual,
• insomnii sau somnolenţă excesivă.

Simptomele de supradoză

În cazul supradozei, simptomele sunt:

• agitaţie,
• ostilitate,
• halucinaţii,
• convulsii,
• temperatură ridicată,
• atac de cord sau moarte.

Proprietăţi toxicologice şi reacţii adverse

Efectele toxice ale cocainei sunt principalele cauze ale dereglării funcţionării sistemului simpatic şi tot ele sunt cele care dau următoarele simptomatologii :
     -crize epileptice, convulsii, agitaţii însoţite de delir, sindrom neuroleptic malign
     -paranoia
     -atacuri cerebrale, hemoragii cerebrale
     -sclerodermii
     -leziuni pulmonare, infecţii, inflamaţii, atacuri vasculare
     -leziuni gastrointestinale
     -leziuni hepatice
     -leziuni renale
     -leziuni sanguine, dereglări hormonale
     -perforaţii ale septului nazal
     -leziuni ale pielii în urma înţepăturilor repetate
     -leziuni oculare (în cazul fumătorilor de crack)
     -degradări dentare

Convulsiile ce apar în cazul supradozelor pot duce la decese dacă nu sunt controlate cu diazepam, nitrendipină, nicardipină, nifedipină, diltiazem, flunarizină şi eventual nimodipină.

Efectele cocainei asupra corpului omenesc

Cocaina are un efect anestezic datorită interferenţei sale în transmiterea informaţiilor de la o celulă nervoasă la alta. Ea este un potenţial vasoconstrictor, de asemenea, accelerează respiraţia şi măreşte temperatura corpului, induce starea de vomă. În doze mari, poate produce o stare de tremur şi convulsii. Aceste efecte de stimulare pot să conducă rapid la un colaps al sistemului nervos central, care poate duce la rândul lui la insuficienţă respiratorie şi/sau stop cardiac şi, într-un final, la moarte. Cocaina produce o puternică pierdere a apetitului, ceea ce duce la o severă pierdere în greutate şi la dezechilibru alimentar. De asemenea, conduce şi la apariţia insomniilor.

Efectele cocainei asupra psihicului includ în mod obişnuit paranoia, delirul, starea de persecuţie, halucinaţiile vizuale, auditive şi tactile, creşterea numărului de acte iraţionale, nervozitatea, neîncrederea, depresia şi lipsa motivaţională.

Dacă este administrată intravenos, seringile nesterile pot cauza infecţii şi boli.
Fumatul pastei de cocaină produce grave complicaţii, precum: bronşita, tuse persistentă, imagine neclară, disfuncţii ale circulaţiei pulmonare.

CAPITOLUL III

Farmacodinamica cocainei

Farmacocinetica

Cocaina este are caracter bazic, cu pKa=8,6.

Cocaina fumată traversează membranele celulare foarte rapid şi la fel de rapid şi bariera bariera hematoencefalică.

Cantitatea relativă de cocaină ce se absoarbe la nivelul sistemului, depinde în mare măsura de modul de administrare. Cantitatea de cocaină absorbită diferă dacă aceasta a fost prizată, sau administrată oral sau intravenos.

Din punct de vedere al metabolismului, cocaina se metabolizează rapid producând benzoilecgonina (BE), ecgonina-metil-ester şi ecgonina, şi doar 1-5% se elimină prin urină.

Când cocaina se fumează, drogul pirolizează o serie de compuşi chimici în funcţie de temperatură. În principal, metabolitul este anhidro-ecgonina-metil-ester (AEME), care se poate determina foarte bine în urină.

În absenţa alcoolului, metaboliţii principali sunt benzoilecgonina (BEG) şi esterul de metil-ecgonina (EME).

În prezenţa alcoolului se formează un derivat particular, toxic, numit cocaetilena.

Proprietăţi farmacologice

• Cocaina este o substanţă capabilă să activeze doar o anumită parte a sistemului nervos simpatic, ea fiind un psihostimulant major excită sistemul nervos central, în particular, centrii nervoşi psihici şi senzoriali şi centrii bulbari.
• Este de asemenea un anestezic local care determină insensibilizarea terminaţiilor nervoase, musculare şi cutanate şi poate de asemenea tăia conducţia în trunchiul cerebral nervos şi inhiba alte efecte simptomatice indirecte.
• Cocaina este o substanţă care dă o foarte mare dependenţă, poate duce la apariţia sevrajului mai intens decat îl dau opiaceele, astfel încât se poate instala iritabilitatea urmata chiar şi de depresie.
• Cocaina este lipofilă şi de aceea poate traversa foarte uşor bariera hematoencefalică.
• Ea se fixează pe numeroşi receptori în sistemul nervos central, dar afectează în aceeaşi măsura şi inima, ficatul, rinichii, suprarenalele. Se poate spune că se fixează direct pe receptorii dopaminei.

Utilizările medicale ale cocainei

• Cocaina face parte din clasa psihoanalepticelor (sau stimulatoarelor SNC-ului).
• Pentru a resimţi o senzaţie cum ar fi cea de durere, informaţia trebuie să treacă de la un nerv la altul sub formă de impulsuri până ajunge la creier, unde este procesată şi interpretată ca atare.
• Cocaina inhibă această transmitere a informaţiei, comunicarea între terminaţiile nervoase fiind astfel imposibilă.

Sistemul Nervos Central

Anatomia funcţională

SNC reprezintă centrul de integrare, elaborare şi coordonare a influxurilor nervoase. El cuprinde măduva spinală şi creierul.

Fig.3 : Trunchiul cerebral

Măduva spinării

• Este situată în canalul vertebral şi este înconjurată de meningele spinal.
• Măduva spinarii este traversată de fibre ascendente şi descendente de substanţă albă, care transmite informaţiile între creier şi sistemul nervos periferic (SNP). Substanţa gri este constituită din cursuri interneuronale conectate în fascicule ascendente şi descendente care permit o integrare certă a influxului nervos motor şi senzitiv (centrii reflecşi elementari).

Encefalul

• Este situat în cutia craniană şi înconjură meningele.
• Trunchiul cerebral : Este constituit dintr-un nucleu de nervi cranieni şi substanţa reticulară.
• Bulbul rahidian : Este prelungirea directă a măduvii spinării urmată de fascicul terminal. El este unit de creierul mic prin pedunculi cerebrali inferiori conţinând nervii cranieni (V, IX, X, XI, XII) şi constituind reţeaua de fascicule senzitive şi motorii.
• Protuberanţele anulare Este ridicătura transversală ce uneşte emisferele cerbrale ; ea se găseşte la intersecţia creierului mic, a creierului şi a măduvii. În partea sa ventrală se găsesc nucleele nervilor cranieni, în partea dorsală se găseşte substanţa reticulară şi nucleele motoare.

Neurobiologie

• Cunoaşterea fenomenelor fizico-chimice responsabile de elaborarea proceselor cognitive sunt indispensabile în înţelegerea mecanismelor de acţionare a drogurilor, droguri ce modifică echilibrul biologic fragil şi comunicarea între celulele nervoase.

Potenţialul de acţiune

• Neuronul este unitatea de bază a sistemului nervos. Graţie distribuţiei inegale a ionilor pe membrana sa ce creează o diferenţă de potenţial importantă, neuronul permite transmiterea influxului nervos. Ca răspuns, potenţialul membranei sale este de -65 mV, menţinut de diferenţa canalelor ionice şi transportoare. Ionii reponsabili cu acest potenţial sunt : Na+, Cl-, K+ şi Ca++. Cl- este transportat de un canal ionic controlat de interacţiunea ligand-receptor (ligand = neuromediator).
• Creierul funcţionează pe baza circuitelor neuronale. Comunicarea dintre neuroni este atât electrică cât şi chimică şi se face de la dendrite prin corpul celular, de unde trece prin axon, după care ajunge la dendritele altui neuron. Legăturile chimice sunt cunoscute ca neurotransmiţători.

    - Să presupunem că un impuls vine de la celula pre-sinaptică, în lungul axonului şi ajunge la terminaţiile axonului.


    - În acest moment se deschid veziculele


    - Moleculele substanţei neurotransmiţătoare ies din vezicule şi se produce o difuzie de-a lungul sinapsei înspre celula post-sinaptică


    - Moleculele substanţei neurotransmiţătoare se ataşează la mebrana celulei post-sinaptice în porţiuni numite receptori


    - Aceasta duce la deschiderea canalelor de sodiu în membrana celulei post-sinaptice


    - Ionii de sodiu intră în celula post-sinaptică prin canalele de sodiu.

• Acest fenomen excită membrana celulei mai departe, se deschid alte canale de sodiu, ionii de sodiu se mişcă în lungul acestor canale şi procesul se repetă ca o undă cu auto - propagare. Această undă de propagare a deschiderii canalelor de sodiu este esenţa impulsului nervos. Viteza sa este de aproximativ 320 km/ora.
• Impulsurile sunt un proces biochimic : mişcarea ionilor de sodiu prin mebranele celulelor nervoase, de-a lungul canalelor de sodiu.

Principalii neuromediatori

• GABA :
  GABA sau acidul g-aminobutiric inhibă potenţialul de acţiune (PA) ca hiperpolarizant a membranei neuronilor. Aceşti receptori sunt GABAa şi GABAb.
• glutamatul :
  Este un neuromediator excitator care se găseşte în hipotalamus, talamus şi în ariile corticale. Receptorii săi sunt NMDA şi non-NMDA.
• serotonina :
  Serotonina sau 5-hidroxitriptamina (5-HT) este sintetizată plecând de la triptofana şi degradarea în 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA).
  Serotonina este responsabilă de calitatea somnului şi de programul orar veghe - somn al corpului uman. Este generată, stocată şi convertită (bidirecţional) în melatonină de către glanda pineală (epifiză). Ea este esenţială pentru:
• catecolaminele :
  ____* dopamina
  Este sintetizată plecând de la tirozină, ca şi la sinteza catecolaminelor care sunt degradate în acid homovanillic (HVA).
  Dopamina reglează producţia endorfinelor (care stabilesc pragul rezistenţei la durere) şi controlează centrul plăcerii din creier.
  La apariţia supra-stresului cantitatea de dopamină din creier scade sub limita normală, crescând sensibilitatea la durere şi făcând ca activităţile care altă dată ne făceau plăcere acum să ne fie indiferente.
  Substanţa care asigură transmisia nervoasă între celulele creierului, dopamina, ar putea fi una dintre explicaţiile dependenţei de droguri, arată experimentele americane desfăşurate pe şoareci, dar care ar putea fi o pistă pentru tratarea dependenţei şi la om.
  Măsurarea concentraţiei de dopamină în creierul animalelor a revelat că apariţia nevoii de a ingera drogul este precedată de creşterea bruscă a nivelului de dopamină.
  Oamenii de ştiinţă ştiau deja că în secundele de după administrarea dozei concentraţia de dopamină creştea într-o anume regiune a creierului - nucleus accumbens septi. Această zonă este răspunzătoare pentru senzaţiile de satisfacţie care urmează administrării unei doze de drog.
  * noradrenalina
  Se găseşte în protuberanţele anulare şi mezencefal.
  Noradrenalina stabileşte nivelul energiei disponibile corpului la un moment dat şi datorită căruia ne simţim plini de energie.
  La apariţia supra-stresului apare în sânge adrenalina (inima va bate mai repede, sângele va fi retras din dermă şi intestine şi dus către muşchi iar în palme şi pe gât va apare o transpiraţie rece), iar cantitatea de noradrenalină scade (ne simţim epuizaţi, obosiţi, căzuţi, şi fără vitalitate, nu mai avem chef de nimic, dorim doar sa stăm, devenind din ce în ce mai letargici).
• opioidele :
  Fac parte din categoria neuro-transmiţătorilor peptidici. Ei cuprind endorfinele, encefalinele şi dinorfinele. Ele co-există cu alţi neurotransmiţători şi acţionează asupra receptorilor neuronali pentru modificarea activităţii neuronilor vizaţi (neuromodulatori). Opioidele endogene intervin în numeroase procese : durere, emoţii, reglarea sistemelor hormonale şi emoţionale. Devin neuromediatori după acţiunea lor asupra receptorilor respectivi :

Acţiunea cocainei asupra SNC

Ultimele cercetări în materie au arătat că abuzul cronic de droguri induce schimbări în structura şi funcţionarea sistemului neuronal, care pot dura mai multe săptămâni, luni şi chiar ani după ultimul consum. În mod pervers, aceste modificări reduc efectele de plăcere în cazul abuzului cronic, accentuând, totuşi, simptomul de craving, ceea ce are ca rezultat atragerea dependentului într-o spirală destructivă a escaladării cantităţii de drog consumate, asociind şi eşecurile în plan familial şi profesional.

Cercetătorii au reuşit să descrie acele zone ale creierului care determină comportamente adictive şi au descoperit rolul cheie al aşa-numitului circuitul cerebral al recompensei. Drogurile iau în stăpânire acest circuit, cu o forţă şi o persistenţă superioară oricărei recompense naturale.

Fig.5. Circuitul cerebral al recompensei

O componentă cheie a acestui circuit este sistemul mezolimbic al dopaminei: un set de celule nervoase care pornesc din zona tegumental ventrală (ZTV), situată în apropierea bazei creierului, şi care se proiectează în zona frontală a creierului - foarte aproape de o structură aflată sub cortexul frontal, numită nucleul accumbens. Acei neuroni din ZTV comunică prin transmiterea de mesageri chimici (neurotransmiţători) - dopamina - de la terminale sau de la extremităţile proiecţiilor lor către receptorii din neuronii nucleului accumbens. Traseul dopaminei din ZTV către nucleul accumbens este determinant pentru adicţie: animalele prezentând leziuni ale acestor zone ale creierului nu au mai arătat interes faţă de aceste drogurile de abuz.

Fig.6.Circuitul neuronal dopaminergic (în roşu)

Traseul neuronal accumbens din ZTV acţionează, în acelaşi timp, ca un reostat al recompensei: el "spune" celorlalţi centri nervoşi cum se recompensează o activitate. Cu cât se consideră mai mult că trebuie recompensată o activitate, cu atât este mai probabil ca organismul să-şi amintească şi să o repete.

Fig.7.Reprezentarea stilizată a circuitului neuronal a sistemului recompensei. La stânga: informaţii senzoriale sosite de la măduva spinării; la dreapta: cortexul prefrontal, între două circuite neuronale bazate pe dopamină

Fig.8.Circuitul recompensei

Utilizând imaginile de rezonanţă magnetică funcţională (IRMf) sau rezultatele tomografiei cu emisie de pozitroni (TEP) (tehnici care măsoară modificări ale circulaţiei sangvine asociate activităţii neuronale), cercetătorii au urmărit nucleul accumbens la dependenţii de cocaină, evidenţiind momentul în care aceştia îşi oferă o priză.
Atunci când aceloraşi subiecţi li se arată înregistrări video cu persoane consumând cocaină sau fotografii prezentând linii albe pe o oglindă, accumbens reacţionează în consecinţă, împreună cu amigdala şi unele zone ale cortexului. Şi tot aceleaşi zone reacţionează şi când este vorba de imagini ale desfăşurării unor jocuri de noroc, sugerând faptul că traseele neuronale din ZTV - accumbens sunt răspunzătoare şi de alte tipuri de adicţii.

Cum este posibil în cazul cocainei, care accelerează ritmul cardiac, ca şi al heroinei, care acţionează ca sedativ şi analgezic, deci opuse ca acţiune, să determine acelaşi răspuns neuronal în termenii recompensei? Răspunsul la această întrebare constă în faptul că toate drogurile de abuz, în afara altor efecte, determină nucleul accumbens să primească un flux de dopamină şi, uneori, doar semnale similare efectelor dopaminei.

În condiţii normale, catecolaminele, aici reprezentate de dopamină, sunt recaptate după eliberarea lor şi acţionează asupra receptorilor post-sinaptici. Cocaina blochează recaptarea catecolaminele şi provoacă creşterea concentraţiei de neurotransmiţători în fanta post-sinaptică. Mulţi receptori post-sinaptici sunt excitaţi şi transmiterea influxului nervos este mărită.

Fig.9. Acţiunea cocainei asupra receptorilor

Pe termen lung, cocaina duce la apariţia unor modificări, acestea conducând între altele la fenomene de adaptare compensatorii legate de stimularea excesivă a receptorilor dopaminergici.

Atunci când o celulă nervoasă din ZTV este excitată, ea transmite un mesaj electric de-a lungul axonului - traseul purtător de semnal, care ajunge până la nucleul accumbens.
Semnalul determină eliberarea dopaminei de la extremitatea axonului într-un spaţiu foarte îngust - fanta sinaptică - care separă axonul terminal de neuronul din nucleul accumbens.
De acolo, dopamina este închisă în receptorul acelui neuron şi îşi transmite semnalul în celulă.
Pentru a întârzia terminarea semnalului, neuronul din ZTV comută dopamina din fanta sinaptică şi o conservă pentru a o putea refolosi ori de câte ori este nevoie.
Dar drogurile fac mai mult decât să furnizeze un şoc dopaminic care să inducă starea de euforie şi să medieze recompensa iniţială şi repetarea ei. După mai mult timp şi expunere repetată, ele iniţiază adaptarea graduală la circuitul recompensei, ceea ce conduce la accentuarea dependenţei.

Adicţia

Primele etape ale adicţiei se caracterizează prin toleranţă şi dependenţă.
Un dependent va avea nevoie de o cantitate mai mare de substanţă pentru a obţine acelaşi efect asupra dispoziţiei sale sau a puterii de concentrare.

Toleranţa, provoacă o escaladare a consumului de droguri care generează dependenţă - o nevoie care se manifestă ca reacţii psihice emoţionale şi, uneori fizice de durere dacă accesul la droguri nu este permis.

Atât toleranţa, cât şi dependenţa sunt posibile deoarece consumul frecvent de droguri poate, în mod ironic, să suprime părţi ale circuitului cerebral al recompensei.
La originea acestei crude suprimări se află o moleculă cunoscută ca CREB (proteina care leagă elementul de răspuns AMPc).
CREB este o proteină care reglează expresia sau activitatea genelor şi, astfel, întregul comportament al celulelor nervoase. Atunci când se administrează droguri de abuz, concentraţiile de dopamină din nucleul accumbens cresc, determinând celulele cu reacţie la dopamină să sporească producerea unei mici molecule de semnal, AMP ciclic (AMPc) care, în schimb, activează CREB. După ce CREB este activată, ea se leagă de un anumit set de gene, atrăgând după sine producerea proteinelor respectivelor coduri genetice.

La scurt timp după o doză, activitatea CREB este în punctul maxim şi apare şi toleranţa: pentru câteva zile, consumatorul ar putea avea nevoie de cantităţi mai mari de drog pentru a alimenta circuitul recompensei. Dar dacă consumatorul se abţine, activitatea CREB scade. În acest moment, toleranţa începe să scadă iar sensibilizarea se instalează, declanşând un intens simptom de craving, fapt ce arată comportamentul compulsiv al căutării de drog pe care îl imprimă adicţia.

Gustul sau amintirea poate determina întoarcerea. Această dorinţă arzătoare persistă chiar şi după lungi perioade de abstinenţă. Pentru a înţelege originea sensibilizării, trebuie să observăm modificările moleculare care durează mai mult de câteva zile. Vinovat de acest lucru este un alt factor de transcripţie: delta FosB.

Recăderea

În adicţie, delta FosB pare să funcţioneze în alt mod, total diferit faţă de CREB. Studiile făcute pe şobolani şi şoareci arată că, în răspunsul la abuzul cronic de droguri, concentraţiile de delta FosB cresc progresiv şi gradual atât în nucleul accumbens, cât şi în alte regiuni ale creierului.

Mai mult decât atât, deoarece proteina este foarte stabilă, ea rămâne activă în aceste celule nervoase de la câteva săptămâni la câteva luni după administrarea drogului, remanenţă care îi permite să menţină modificările genetice încă mult timp după ce încetează consumul de droguri.
Studiile pe şoareci mutanţi care produc cantităţi excesive de delta FosB în nucleul accumbens arată că inducerea prelungită a acestei molecule determină hipersensibilizarea animalelor la droguri. Aceşti şoareci au fost predispuşi la recădere după ce drogurile le-au fost retrase, iar mai târziu, li s-au pus din nou la dispoziţie - o descoperire care demonstrează că anumite concentraţii de factor FosB ar putea contribui la creşterea pe termen lung a sensibilităţii traseelor neuronale ale recompensei în cazul oamenilor.
Este interesant că delta FosB este produs în nucleul accumbens la şoareci şi în reacţia la recompense repetitive, altele decât cele produse de droguri, cum ar fi alegatul într-o roată care se învârte cu viteză sau consumul de zahăr. Aşadar, ar putea avea un rol mult mai general în dezvoltarea unui comportament compulsiv faţă de o scală largă de stimuli producători de recompensă.

Dovezi mai recente oferă indicii despre faptul că mecanismul de sensibilizare poate persista chiar şi după ce concentraţiile de delta FosB revin la normal.

Se cunoaşte că, în expunerea cronică la cocaină, ca şi la alte droguri de abuz, determină, la neuronii din nucleul accumbens, apariţia unor ramificaţii de primire a semnalului, numite spine dendritice, care susţin conexiunile celulare ale altor neuroni. La rozătoare, această înmugurire poate continua câteva luni după ce consumul de droguri a încetat. Această descoperire sugerează că delta FosB ar putea fi responsabil de crearea de noi spini. O extrapolare extrem de speculativă a acestor rezultate ne conduce la ideea că aceste extra-conexiuni generate de activitatea factorului FosB amplifică semnalul dintre celulele conectate pentru ani de zile şi că această intensificare a transmiterii semnalului poate determina creierul să reacţioneze la orice indiciu legat de droguri. Schimbările la nivelul dendritelor ar putea, finalmente, să fie cheia factorul cheie în adaptarea la severitatea adicţiei.

Mecanismul adicţiei

Ne amintim, de exemplu, că alte regiuni ale creierului - şi anume amigdala, hipocampul şi cortexul frontal - sunt implicate în adicţie şi în legătura de du-te-vino dintre ZVT (zona tegumental ventrală) şi nucleul accumbens. Toate aceste regiuni comunică cu traseul cerebral al recompensei prin eliberarea unui glutamat neurotransmiţător.
Atunci când, ca urmare a consumului de droguri de abuz, se intensifică eliberarea de dopamină din ZVT în nucleul accumbens, de asemenea se modifică şi reacţia de răspuns a ZVT şi a nucleului accumbens la glutamat pentru câteva zile.

Considerate împreună, toate modificările induse de droguri în circuitul recompensei, în ultimă instanţă, determină toleranţă, dependenţă, craving, recădere, ca şi alte comportamente care însoţesc adicţia.

După un consum prelungit de droguri, imediat după renunţare, apar evidente modificările concentraţiei de AMP ciclic şi activitatea CREB din neuronii traseului recompensei. Aceste modificări produc toleranţă şi dependenţă, reducând sensibilitatea la droguri şi refăcând depresia şi lipsa de motivaţie a consumatorului. După o perioadă de abstinenţă mai lungă, sunt mai evidente modificările în activitatea factorului delta FosB şi a glutamatului. Aceste acţiuni par să fie cele care îl fac pe dependent să recadă - prin creşterea sensibilităţii la efectul drogului, dacă este consumat din nou după o cădere şi prin provocarea reacţiei la amintirea momentelor când s-au aflat în punctul de maxim al efectului drogurilor.

Modificările CREB, delta FosB şi ale glutamatului sunt factori centrali ai adicţiei, dar ei nu reprezintă totul pentru acest proces. Cum cercetările avansează, specialiştii din domeniul neuroştiinţelor vor descoperi, cu siguranţă, alte molecule importante şi modificări celulare în traseul recompensei şi în zonele cerebrale aferente, astfel încât să facă lumină asupra întregului proces al adicţiei.

Concluzii

• În viitor ar putea fi descoperit un medicament care să combată sau să compenseze pe termen lung efectele consumului de droguri, acţionând pe acele regiuni cerebrale ale recompensei. S-ar putea descoperi compuşi care să interacţionează în mod specific cu receptorii care leagă glutamatul sau dopamina în nucleul accumbens, sau compuşii chimici care previn acţiunea CREB sau al factorului delta FosB asupra genelor din respectiva zonă cerebrală, ar putea teoretic să anuleze efectul pe care îl are drogul asupra dependentului.
• Deoarece factorii sociali şi emoţionali operează în adicţie, nu ne putem aştepta ca medicamentele să trateze pe deplin acest sindrom. Putem însă spera că viitoarele terapii vor ajuta la scăderea forţelor biologice - dependenţa şi craving-ul - care determină adicţia şi, în felul acesta vor face intervenţiile de reconstrucţie a trupului şi minţii dependentului mult mai eficiente.